Os resultados de dois estudos de Fase III a decorrerem com raltegravir, (conhecido previamente como MK-0518), um inibidor de integrase oral em investigação, demonstraram uma actividade anti-retroviral significativamente superior do raltegravir quando associado a Terapêutica de Base Optimizada (TBO) do que o placebo em associação a TBO no tratamento de indivíduos infectados com Vírus de Imunodeficiência Humana (VIH) experimentados, que se encontravam em falência terapêutica anti-retroviral (TARV), infectados por vírus resistentes a, pelo menos, um fármaco de cada uma das três classes disponíveis de TARV oral. Estes resultados foram obtidos numa análise primária às 16 semanas de um estudo de 156 semanas de duração. O raltegravir foi previamente designado por MK-0518. O nome comercial encontra-se a ser revisto pela Food and Drug Administration dos E.U.A.
Em ambos os estudos, mais de 75% dos doentes tratados com raltegravir em associação à TBO atingiram uma redução de carga viral (ARN VIH) para menos de 400 cópias/mL em comparação com, aproximadamente, 40% dos doentes a serem tratados com placebo em associação a TBO (BENCHMRK-1, 77% dos doentes (N=232) recebem raltegravir em associação a TBO vs. 41% dos doentes (N=118) recebem placebo em associação a TBO; e BENCHMRK-2, 77% dos doentes (N=230) recebem raltegravir em associação a TBO vs. 43% dos doentes (N=119) recebem placebo em associação a TBO, p<0.001 para ambos os estudos). Ambos os estudos demonstram também que, após 16 semanas de tratamento, o raltegravir associado a TBO foi geralmente bem tolerado com um perfil de segurança comparável ao observado nos doentes em tratamento com placebo em associação a TBO. Além disso, houve poucos efeitos adversos que levassem à descontinuação terapêutica (BENCHMRK-1, 4 doentes a receberem raltegravir em associação a TBO e 4 doentes a receberem placebo em associação a TBO; para o BENCHMRK-2, 5 doentes a receberem raltegravir em associação a TBO e 1 doente a receber placebo em associação a TBO).
O raltegravir está a ser desenvolvido pela Merck Sharp & Dohme. Estes resultados foram apresentados como novidade na 14ª Conferência Anual sobre Retrovírus e Infecções Oportunistas (CROI).
"Os resultados de eficácia e o perfil de tolerabilidade demonstrados até ao momento pelo raltegravir, em associação com TBO, nesta população de doentes com vírus multi-resistentes à terapêutica, são extremamente entusiasmantes," disse David Cooper, médico, Professor de Medicina e Director do Centro Nacional de Pesquisa Clínica e Epidemiologia em VIH da Universidade de Nova Gales, Sydney, Austrália. "Estes estudos de fase III confirmam ainda que a actividade antiviral dos inibidores de integrase como uma nova e promissora classe de agentes anti-retrovirais."
Sobre o raltegravir
O raltegravir, previamente designado por MK-0518, é o primeiro de uma nova classe de agentes anti-retrovirais em investigação denominada inibidores de integrase que, inibem a integração do ADN viral do VIH no ADN humano. Ao inibir a integrase de executar a sua função essencial, bloqueia a capacidade do vírus de replicar e infectar novas células. Existem medicamentos que inibem outras duas enzimas virais – protease e transcriptase reversa – mas não existem medicamentos aprovados que inibam a integrase.
Desenho do estudo
BENCHMRK-1 e BENCHMRK-2 são estudos a decorrerem, de 156 semanas, multicêntricos, aleatorizados e duplamente cegos controlados com placebo que comparam raltegravir em associação à TBO com placebo em associação a TBO, em termos de redução de carga viral, variação vs o valor basal das contagens de células CD4 e avaliação de segurança e tolerabilidade. Os doentes incluídos no estudo que se encontravam em falência terapêutica documentada pelo VIH ARN superior 1000 cópias/ml e em TARV estável de pelo menos dois meses e que estavam infectados por VIH resistente a um ou mais medicamentos em cada uma das três classes de anti-retrovirais orais [inibidores da transcriptase reversa nucleosídeos (NITR) e não nucleosídeos (NNITR) e inibidores da protease (IP)].
Os doentes fizeram 400 mg de raltegravir ou placebo, ambos na dose de duas vezes ao dia em associação a TBO. A TBO foi seleccionada com base nos antecedentes pessoais terapêuticos dos doentes e nos resultados dos testes de resistência ao VIH realizados. De forma a assegurar o melhor regime terapêutico possível para cada doente, foi permitido a inclusão na TBO do darunavir e o tipranavir, que em muitos países, no momento da realização do estudo, ainda eram anti-retrovirais em investigação.
"Nós estamos esperançados com os resultados que vimos nestes ensaios clínicos após dezasseis semanas de tratamento em associação com raltegravir, dado que os resultados são semelhantes aos verificados nos estudos de fase II ", disse Roy Steigbigel, médico, professor de medicina, patologia, microbiologia e farmacologia, da Universidade do estado de Nova Iorque em Stony Brook.
Resultados de 16 semanas do BENCHMRK-1
Os resultados demonstraram que, após 16 semanas de terapêutica, 77% dos doentes (N=232) a tomarem raltegravir em associação com TBO atingiram uma redução da carga viral abaixo das 400 cópias/mL em comparação com 41% de doentes (N=118) a tomarem placebo e TBO, p<0,001.
61% dos doentes a tomarem raltegravir e TBO atingiram uma redução da carga viral abaixo das 50 cópias/mL em comparação com 33% de doentes a tomar placebo e TBO, p<0,001. Os aumentos nas contagens de células CD4, a partir de valores basais, foram 83 e 31 células/mm3 para os grupos a tomarem raltegravir e placebo respectivamente, p<0,001. Foram observados resultados semelhantes às 24 semanas com dados disponíveis de cerca de 60% de doentes incluídos neste estudo.
Foram incluídos neste estudo doentes da Europa, Ásia/Pacífico e Peru. Os valores basais médios da carga viral foram de 4,6 log10 cópias/mL no regime do raltegravir e 4,5 log10 cópias/mL no regime do placebo, respectivamente. O valor médio basal da contagem de células CD4 foi de 156 células/ mm3 no regime do raltegravir e 153 células/ mm3 no regime do placebo, respectivamente. Estes doentes tinham cerca de 11 anos de tratamento prévio com anti-retrovirais; e aproximadamente 90% tinham diagnóstico de SIDA ao entrar para o estudo. No regime do raltegravir 6% e 13% de doentes estavam também infectados com Hepatite B ou C, respectivamente, em comparação com 3% e 19% de doentes em regime de placebo.
O regime terapêutico com raltegravir e TBO foi na generalidade bem tolerado com um perfil de segurança comparável ao observado nos doentes a receberem placebo e TBO; houve poucos efeitos adversos que levassem à descontinuação terapêutica. Os efeitos adversos relacionados com a terapêutica mais reportados (em pelo menos 3% de doentes) foram diarreia, náusea e reacção local à injecção (devido a enfuvirtida).
Resultados de 16 semanas de BENCHMRK-2
Os resultados demonstraram que após 16 semanas de terapêutica, 77% dos doentes (N=230) a tomarem raltegravir em associação com TBO atingiram uma redução da carga viral ARN HIV abaixo de 400 cópias/mL em comparação com 43% de doentes a tomarem placebo e TBO em monoterapia, p<0,001.
62% dos doentes a tomarem raltegravir e TBO atingiram uma redução da carga viral ARN abaixo das 50 cópias/mL em comparação com 36% de doentes a tomarem placebo e TBO, p<0,001. Os aumentos nas contagens de células CD4 a partir de valores basais, foram de 86 e 40 células/mm3 para os grupos a tomarem raltegravir e placebo, respectivamente, p<0,001. Foram observados resultados semelhantes às 24 semanas, com dados disponíveis de cerca de 60% de doentes incluídos no estudo.
Foram incluídos neste estudo doentes da América do Norte, da América do Sul e da América Central. Os valores basais médios da carga viral foram de 4,7 log10 cópias/mL para ambos os regimes terapêuticos, raltegravir e placebo, respectivamente. O valor médio basal da contagem de células CD4 146 células/ mm3 no regime do raltegravir e 163 células/ mm3 no regime de placebo respectivamente. Estes doentes tinham cerca de 10 anos de tratamento prévio com anti-retrovirais; e aproximadamente 90% tinham diagnóstico de SIDA ao entrar no estudo. No regime do raltegravir, 10% e 3% de doentes estavam também infectados com Hepatite B ou C, em comparação com 3% e 4% de doentes em regime de placebo.
O regime terapêutico com raltegravir e TBO foi na generalidade bem tolerado com um perfil de segurança comparável ao observado em doentes a receberem placebo e TBO; houve poucos efeitos adversos que levassem à descontinuação terapêutica. Os efeitos adversos, relacionados com a terapêutica, mais reportados (em pelo menos 3% de doentes) foram distensão abdominal, dor abdominal, diarreia, flatulência, náusea, e reacção local à injecção (devido a enfuvirtida), dor de cabeça e fadiga.
Prevalência de VIH/SIDA
Apesar da disponibilidade de medicamentos para tratar o VIH/SIDA, a epidemia continua. Estima-se que 40 milhões de pessoas em todo o mundo estejam infectadas, e julga-se que surjam mais de 4 milhões de novos infectados anualmente em todo o mundo. A SIDA é uma das primeiras causas de mortalidade relacionada com doenças infecciosas a nível mundial, responsável por cerca de 3 milhões de mortes todos os anos.
Investigação VIH da MSD
Os esforços da MSD para desenvolver tratamentos e uma vacina contra o VIH/SIDA decorrem há cerca de, pelo menos, 20 anos e continuam. A MSD iniciou a investigação sobre os inibidores da integrase VIH no início dos anos 90 e foi a primeira a demonstrar a inibição da transferência da cadeia da integrase, e a definir o mecanismo de acção. A MSD foi também a primeira a demonstrar a inibição anti-viral do inibidor da integrase do VIH in vitro e in vivo.
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